納米混懸劑粒徑控制解決方案

1.  引言

納米混懸劑（nanosuspension）是指用少量表面活性劑(surfactant)為穩定劑將難溶性固體純藥物以微粒狀態分散于分散介質中形成的非均相膠體分散體系的液體制劑。其粒徑分布在100-1000nm之間，納米混懸劑作為一種制劑技術能提高藥物的溶解度和生物利用度，不僅適用于水難溶性化合物，同時適用于油難溶的化合物，為解決難溶性藥物制劑的制備提供了新的思路和方法。

目前，納米混懸劑主要的給藥途徑是口服給藥、注射給藥、吸入給藥等。口服給藥的藥物粒徑小，比表面積大，載藥量高，能增加藥物吸收速率，提高生物利用度，對黏膜的黏附性較強，可延長胃腸道滯留時間。注射給藥的藥物載藥量高，表面活性劑含量較少，安全性較高，粒徑較小避免阻塞毛細血管，避免了首過代謝，且可靶位給藥。吸入給藥的藥物粒徑小，有較強的生物黏附性，對肺泡巨噬細胞靶向給藥，增加呼吸道的藥物吸收。

目前國內外用于制備水不溶性藥物的納米混懸劑主要采用“bottom-up"與 “top-down"的方法。“bottom-up"即自下而上，是指從藥物分子水平組建納米粒子，由分子聚集成長為納米級顆粒的方法。“top-down"即自上而下，是將粒徑較大的粒子通過機械力的作用破壞成小顆粒的方法。主要包括高壓均質法（根據原理又分為微射流均質法和閥式均質法）和研磨法以及兩種方法聯用技術。

本文采用意大利PSI微射流均質機PSI-20制備納米混懸劑，搭配美國PSS粒度儀公司的Nicomp Z3000和AccuSizer A7000AD分別對平均粒徑和尾端大顆粒進行檢測，并使用德國LUM公司的LumiSizer對穩定性進行分析，對納米懸浮劑進行粒度控制及表征分析。

2.  制備及表征儀器參數

微射流均質機制備參數：

壓力：1500bar、 Y型腔：75μm、 實時流速：18.2L/H(≈303mL/min)；均質時間：1.5h

納米粒度儀表征參數：

粒徑：測試時間：3min、溫度：23℃、折光率：1.333、粘度：0.933CP；

多功能自動計數粒度分析儀表征參數：

target：3000顆/mL 、 測量時間：120S、 測試下限：500nm；

穩定性分析儀表征參數：

轉速：4000轉、 掃描間隔：10s、掃描次數：1000次、溫度：25℃；光源波長：近紅外870nm

3.  結果分析

平均粒徑及Zeta電位檢測結果

樣品名稱	MMD	平均光強粒徑（INTENSITY-WT）Gaussian分布
原液	2476.67nm
均質1.5h	470.94nm
說明	譜圖為高斯分布,展示了體系粒徑分布情況，橫坐標為粒徑，縱坐標為光強權重。另外可查看PI值、卡方值、峰寬窄、累積分布及占比等數據。
粒徑分布疊加圖
說明	粒徑分布疊加譜圖分別是原液(青)，均質10min(藍)，均質20min（綠），均質30min(紫)，均質1h(黃)，均質1.5h(黑)。可以看到隨著均質粒徑逐漸變小（向左遷移），同時分布越來越窄。

尾端大顆粒分布檢測結果

樣品名稱	CV	數量徑分布譜圖
原液	61.7%
均質1.5h	25.3%
說明	譜圖縱坐標為濃度（顆/mL），橫坐標為粒徑（μm）。 通過SPOS技術一顆顆數出來＞500nm以上的顆粒數量（自動稀釋后換算濃度）。從而定量分析均質后大顆粒的變化趨勢。
尾端大顆粒疊加圖
說明	尾端顆粒分布疊加譜圖則可以更清晰展示出隨著均質，大顆粒逐漸消失的過程，尤其是均質了1.5h之后，基本不可見2μm以上的大顆粒存在。結合數據可知，3μm以上的顆粒去除率達到了99.7%。

LUM穩定性測試結果

樣品名稱	Instability Index	穩定性指紋圖譜
原液	0.962
均質1.5h	0.940
說明	譜圖橫坐標為離心管距離中心的距離（mm），縱坐標為透光率(%)。 通過時間空間消光技術（STEP）得到的不同空間（裝樣位置），不同時間下的透光譜圖。 通過譜圖可以看出，紅色為初始譜線，綠色為結束譜線；每間隔10s時間采集一條譜線。從譜圖中看出，隨著時間進行，左側透光率增加（樣品管頂部，距離離心中心距離近），右側透光率降低（樣品管底部，距離離心中心距離遠）。從譜圖變化看，這是典型的沉降過程，隨著沉降的進行，樣品管頂部顆粒濃度越來越低，則透光率越來越高；而樣品管底部顆粒濃度越來越高，則透光率越低。 不穩定性指數越高，說明該樣品在同樣模擬條件下，穩定性越差。 相比原液，均質1.5h后樣品穩定性指紋圖譜，透光率變化更小，穩定性更好。

4.  總結

使用意大利PSI微射流均質機對混懸劑團聚體進行破碎，混懸劑的尾端大顆粒有明顯的去除，并且獲得了粒徑更小、均一性更好的樣品，同時也提高了混懸劑的穩定性。意大利PSI微射流均質搭配美國PSS粒度儀和德國LUM穩定性分析儀，可為混懸劑的研發、生產和質量控制提供整套解決方案。